急性髓細胞性白血病（AML）是一種致命的血液癌，起源於骨髓，五年內殺死了大部分受害者。化療已成為40多年來標準的AML治療方法，儘管它通常會導致癌症緩解，但很少能完全清除癌細胞，從而導致將近一半的患者復發疾病。積極的緩解後治療，例如大劑量化學療法或骨髓移植，可以減妞妞鐵支少復發的機會，但是許多AML患者的健康狀況尚不能耐受。
現在，一項新的研究提出了一種可以完全消除AML細胞的替代療法：一種可注射的，基於生物材料的疫苗，當與標準化學療法結合使用時，可從其中完全恢復並恢復免疫力完美娛樂城t小鼠AML。該研究由哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所，約翰·保爾森工程與應用科學學院（SEAS），幹細胞與再生生物學係以及哈佛幹細胞研究所（HSCI）的研究人員進行。出版於 自然生物醫學工程.
“我們之前已經開發出針對實體瘤的癌症疫苗，我們很想知道這項技術是否還能有效治療像AML這樣的血液癌，”該研究的第一作者，第一作者Nisarg Shah博士說。加州大學聖地亞哥分校，在Wyss核心學院成員David Mooney博士的實驗室中擔任博士後研究員進行了這項研究。 “這種疫苗與化學療法相結合的有希望的結果可能轉化為可以個性化但提供現成的便利性的人類疫苗。”
狡猾的冷凍凝膠
與其他疫苗一樣，AML疫苗可以“教”人體的免疫系統識別外來入侵者（在這種情況下為AML癌細胞），從而可以在入侵者出現時發起有效的攻擊。傳統疫苗通常是液體，而這種疫苗是一種很小的盤狀“ cryogel”支架，主要由兩種材料（聚乙二醇和藻酸鹽）製成，它們已經交聯在一起形成一個基質。支架中嵌入了兩種生物分子（GM-CSF和CpG-ODN）以吸引機體的樹突狀細胞並激活它們，以及AML細胞特有的抗原（來自死AML細胞的內容物或來自WT-1蛋白的肽） AML細胞在其表面表達）。活化的樹突狀細胞從疫苗位點吸收抗原，並將其呈遞給T細胞，觸發它們尋找並破壞AML細胞，並希望長期巡視人體以破壞任何疾病的複發。
為了測試他們的冷凍凝膠疫苗是否有效地激發了免疫系統攻擊AML細胞，研究小組將其註射到健康小鼠的皮膚下，發現當AML細胞含量或WT-1含量高時，它會導致激活的T細胞數量增加與接受活化生物分子的小鼠相比，該肽被用作抗原 通過 沒有任何生物分子的傳統疫苗注射或“空白”支架。然後，他們通過向小鼠注射表達WT-1的AML細胞來“挑戰”小鼠，以模擬疾病的初始發作。接受傳統疫苗或空白支架的小鼠在60天內死於該疾病，而接受冷凍凝膠疫苗的小鼠存活。然後在100天后用第二劑AML細胞再次攻擊倖存者，並且未顯示任何疾病跡象，表明疫苗成功保護了它們免於復發。
由於AML起源於骨髓，癌細胞可以“隱藏”在那里以逃避化學療法的治療，因此研究小組分析了小鼠的骨髓。他們在冷凍凝膠疫苗小鼠的骨髓中發現了大量活躍的T細胞，而沒有發現AML細胞。當他們將這些小鼠的骨髓移植到健康小鼠中，然後再用AML細胞攻擊時，所有的移植接受者都存活了下來，而對照組的小鼠在30天內死於AML，這表明針對AML的免疫保護是可持續的並且可以轉移。
出乎意料的結果，勝於預期的結果
為了更緊密地模擬人類患者發展AML的臨床情況，研究小組將他們的冷凍凝膠疫苗注射到患有AML的小鼠中，以及AML患者接受的標準化療方案中，這導致快速分裂的AML細胞大量死亡。接受聯合療法的小鼠中活化的T細胞反應比接受化學療法加傳統液體疫苗的小鼠高六倍，這表明冷凍凝膠是將活化生物分子傳遞至免疫系統的更有效的載體。
為了測試聯合治療產生的免疫應答的持久性，他們從小鼠身上收集了骨髓，這些小鼠接種了帶有WT-1肽的冷凍凝膠疫苗以及化學療法，並將其移植到健康小鼠體內。移植後長達14天，沒地下六合彩玩法有任何受體小鼠出現AML，這表明經組合治療的供體小鼠的骨髓中沒有殘留的AML細胞。所有接受小鼠的小鼠也都在隨後的AML細胞攻擊中存活下來，而未接受供體骨髓的小鼠在31天內死亡。
但是，當研究人員開始修補疫苗的成分電競運彩抽獎以研究其為何如此有效時，他們發現了一些完全出乎意料的事情：不含AML抗原的疫苗在提供保護方面與含AML細胞或WT的疫苗一樣有效-1肽。
當化學作用導致大量AML細胞死亡時，樹突狀細胞可以撿拾它們的殘留物作為抗原，並產生強烈的信號激活T細胞抵抗AML。 -ALEX納吉比
“我們絕對感到驚訝，並且真的沒想到會有這個結果，因為我們最初認為在疫苗中包含抗原至關重要。這使我們找到了一些以前沒有考慮過的研究途徑，以了解發生了什麼。”共同第一作者，門尼實驗室的研究生亞歷克斯·納吉比（Alex Najibi）說。 “我們發現，隨著時間的流逝，AML細胞實際上進入了冷凍凝膠，而樹突狀細胞已經集中在那裡台灣娛樂城 並激活。當化學作用導致大量AML細胞死亡時，樹突狀細胞可以撿拾其殘留物作為抗原，並產生強烈的信號來激活 娛樂城對抗AML的T細胞。”
為了進一步評估其無抗原疫苗和化學療法組合的功效，研究小組分析了單獨接受該組合或無抗原疫苗的AML小鼠的骨髓。他們發現單獨的無抗原疫苗並不能有效地減少骨髓中AML細胞的數量或增加活性T細胞的數量，但是聯合療法實現了這兩個目標。該組合還導致了骨髓中調節性T細胞（Tregs）數量的下降，從而抑制了免疫功能，被認為是骨髓中AML細胞逃避免疫檢測的主要原因派大金娛樂城tion。
冷凍凝膠疫苗的研究工作正沿著多方面的探索繼續進行。 Mooney的小組正在研究如何將其與測序技術結合使用，以鑑定特定於單個患者癌症的抗原，並創建高度個性化的疫苗，同時還探索與T細胞和其他過繼轉移技術的潛在協同作用。該實驗室的其他成員正在研究針對乳腺癌的無抗原疫苗，並進一步調查他們在AML中觀察到的反應。
“我們對AML疫苗的性能感到非常興奮，因為它最終可以為AML患者提供長期，無復發的生存，或者在幹細胞移植後’清除’骨髓中的殘留AML細胞，或者不能耐受移植或大劑量化學治療的老年患者，” Mooney說道，他也是哈佛大學Wyss研究所免疫材料平台的創始核心教授和負責人以及Robert P. Pinkas家庭生物工程學教授在SEAS。
參考：Shah， 等。 （2020）一種基於生物材料的疫苗引發針對急性髓性白血病的持久性腫瘤特異性反應。 Nat Biomed工程師。 DOI：10.1038 / s41551-019-0503-3
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