環境條件，生活方式選擇，化學暴露以及食源性和空氣傳播的病原體都是可能導致疾病的外部因素。相反，內部遺傳因素可能導致疾病的發生和發展，從變性神經系統疾病到某些癌症。
由喬治亞州立大學的Ivaylo Ivanov領導的團隊使用了200 petaflop的IBM AC922 蘇mmit系統（世界上最智能，最強大的超級妞妞牌型計算機）來開發轉錄預啟動複合體（PIC）的集成模型，該複合體對於基因表達至關重要這項工作的結果發表在《自然結構與分子生物學》上。
基因表達涉及起源於DNA的遺傳信息的轉化，以通過稱為轉錄和翻譯的步驟產生諸如蛋白質（所有活生物體的組成部分）之類的功能分子。因為基因突變會干擾基因表達並引起疾病，所以生物醫學科學家對弄清患者獨特的基因組成或基因型與疾病或表型的外部表現之間的聯繫特別感興趣。
對基因型和表型之間複雜關係的更好理解可以揭示突變是如何引起遺傳疾病的，從而為更有效的治療方法的開發提供信息。研究人員尚未完全了解遺傳突變如何影響蛋白質功能。
伊万諾夫說：“就像機器中的齒輪損壞一樣，突變會破壞有缺陷蛋白質的功能，這一過程涉及結構和動力學的改變。” “這些因素的融合對傳統的結構生物學方法提出了挑戰。”
貫穿整個複雜而嚴格的監管 娛樂城賺錢在基因轉錄過程中，稱為Pol I，Pol II和Pol III的酶（統稱為RNA聚合酶）起著重要作用。 Pol II幫助介導蛋白質合成，這是將遺傳信息轉化為蛋白質的過程。
在啟動過程中-轉錄的第一步-Pol II和許多普通轉錄因子（GTF）在稱為啟動子的DNA區域組裝以形成PIC。打開啟動子取決於轉錄因子II人（TFIIH），它是由多個蛋白質鏈組成的GTF，具有解開DNA的雙螺旋鏈以啟動轉錄的能力。 TFIIH也有助於DNA修復。
由於負責基因表達和修復的生化途徑相互交織，因此了解這一過程背後的分子機制對於推進生物醫學應用至關重要。例如，TFIIH的三個亞基中突變的存在直接導致嚴重的遺傳疾病，包括自身免疫和神經系統疾病。
先前表徵PIC的嘗試受到不完整模型的限制。該團隊的最新版本是迄今為止PIC最完整的模型，可為這些蛋白質的結構組織提供卓越的見解，這些蛋白質可轉錄基因並修復DNA。
為了開發他們的PIC模型，研究人員結合了來自冷凍電子顯微鏡（CryoEM）的數據-一種使用電子束研究低溫冷凍蛋白質樣品的結構生物學方法-以及使用納米級分子在蘇mmit上進行的大規模分子動力學模擬動態（NAMD）代碼。蘇2019娛樂城推薦mmit位於橡樹嶺領導力計算設施（OLCF），這是美國能源部（DOE）科學辦公室用戶設施辦公室，位於DOE橡樹嶺國家實驗室（ORNL）六合彩二星三星。
“新模型使我們對TFIIH的結構有了最全面的了解，這有助於我們了解這些蛋白質的動力學，並使我們能夠繪製患者衍生突變的起源，從而有可能使未來的生化實驗專注於理解TFIIH的結構機理”，伊万諾夫說。
這些模擬揭示了PIC的層次結構，並解釋了其眾多結構成分如何發揮功能來修飾DNA。通過將36種不同的患者源突變映射到PIC模型，研究小組確定了這些突變傾向於聚集在TFIIH，inc。的關鍵區域。hoya娛樂城摻入稱為XPD的亞基，阻止GTF正常工作並導致疾病。
伊万諾夫說：“計算在提供來自CryoEM數據的結構與疾病表型之間的聯繫方面絕對是有幫助的，而疾病表型是一個純粹基於傳統生物化學和結構生物學很難解釋的高級概念。”
通過這些發現，研究小組通過揭示其獨特的分子機制，深入了解了與癌症，衰老和發育缺陷相關的三種不同的遺傳疾病。
伊万諾夫說：“如果掌握了蛋白質的哪些區域受到影響，那麼就可以潛在地開發出針對遺傳疾病的療法，但是如果沒有對潛在機制的基本了解，所有的賭注都將消失。”
這一成就為未來的實驗和計算工作奠定了基礎，這些工作可以精確地查明導致遺傳疾病的突變，闡述TFIIH對轉錄和DNA修復的獨特貢獻，並更深入地研究基因表達的機制。
儘管這項研究在其他高性能計算平台上是可行的，但可以極大地訪問蘇mmit 娛樂城評價加快了團隊的模擬速度。
伊万諾夫說：“在峰會上奔跑加快了我們的研究速度。” “我們不必花數月時間在另一個系統上運行，而是可以在幾天內完成計算，從而節省了很多時間和精力。”
今年，該團隊將通過2019年對理論和實驗的創新和新型計算影響（INCITE）計劃分配，在蘇mmit上進行相關計算。研究人員主要研究了Pol II，但他們計劃擴展其項目以研究Pol I和Pol III的功能大樂透開獎號碼動力學，這可能會帶來更多開創性的見解。
伊万諾夫說：“我們期待超越僅僅描述轉錄機制來闡明它們與遺傳疾病的聯繫。”
這篇文章已由橡樹嶺國家圖書館提供的材料重新發表。注意：材料的長度和內容可能已被編輯。有關更多信息，請聯繫引用的來源。
參考：Yan等。 2019.轉錄預初始化的複雜結構和動力學提供了對遺傳疾病的洞察力。自然結構與分子生物學。 DOI：https：// d註冊送點數oi.org/10.1038/s41594-019-0220-3。
