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人血腦屏障芯片有助於靶向大腦的發展

就像機場安全屏障可以清除授權旅客或阻止未經授權的旅客及其行李進入中央操作區一樣,血腦屏障(BBB)可以嚴格控制必需營養素和能量代謝物向大腦的運輸,並阻止不必要的物質循環在血液中。重要的是,它的高度組織化的細血管和支持細胞結構也是阻止救生藥物進入大腦以有效治療癌症,神經退行性疾​​病和中樞神經系統其他疾病的主要障礙。在許多腦部疾病中,血腦屏障也會局部分解,導致神經毒性物質,血細胞和病原體滲入大腦並造成無法彌補的破壞。

為了研究血腦屏障及其間的藥物傳輸,研究人員主要依靠小鼠等動物模型。然而,在那些模型中,血腦屏障的精確組成和運輸功能可能與人類患者的血腦屏障的組成和功能明顯不同,這使得血腦屏障無法可靠地預測藥物的遞送和治療效果。迄今為止,嘗試使用原發性腦組織來源的細胞重建人類BBB的體外模型還不能足夠接近地模仿BBB的物理屏障,轉運功能以及藥物和抗體的穿梭活性,以用作治療開發工具。

現在,由Donald Ingber,M.D.,Ph.D。領導的團隊哈佛大學Wyss生物啟發工程研究所的研究人員克服了這些局限性,利用其微流體芯片(器官芯片)技術與受開發啟發的缺氧模擬方法相結合,將人多能幹細胞(iPS)分化為腦微血管內皮細胞單元(BMVEC)。由此產生的“低氧增強型BBB芯片”概括了人類BBB的細胞組織,緊密的屏障功能和轉運能力。與現有的體外系統相比,它可以更緊密地模擬體內BBB的轉大樂透端午加碼運方式來轉運藥物和治療性抗體。他們的研究報告在 自然通訊.

“我們以如此高且前所未有的保真度在體外模擬人和血腦屏障中藥物和抗體穿梭的方法,相對於該技術的現有功能而言,是一項重大進步娛樂城Wyss Institute創始董事Ingber說:“這是一個充滿挑戰的研究領域。它解決了整個製藥和生物技術領域對藥物開發計劃的關鍵需求,我們現在旨在通過Wyss專門的“血腦屏障運輸計劃”來克服這一需求。利用我們獨特的人才和資源進行研究所。”iwin娛樂城還曾任職於HMS的Judah Folkman教授和波士頓兒童醫院的血管生物學計劃教授,以及SEAS的生物工程學教授。

BBB包括由BMVECs形成的細毛細血管,被稱為周細胞的多功能細胞包裹在血管外部,電競下注以及星形星形膠質細胞,星形膠質細胞是非神經元腦細胞,它們也通過腳狀過程與血管接觸在存在周細胞和星形膠質細胞的情況下,內皮細胞可以產生人BBB特有的緊密密封的血管壁屏障。

Ingber的研究小組首先使用共同作者威斯康星大學麥迪遜分校化學與生物工程學教授埃里克·舒斯塔(Eric Shusta)博士開發的方法,首先在培養皿中將人iPS細胞分化為培養皿中的腦內皮細胞。生物靈感的附加功能。 “第一張作者Tae-”表示:“由於BBB是在低氧條件下(缺氧)在胚胎中形成的,因此我們可以在僅5%的氧氣而不是正常的20%氧氣的氣氛中長時間分化iPS細胞。” Eun Park博士“因此,炫海娛樂城 iPS細胞啟動了與胚胎非常相似的發育程序,產生的BMVEC具有比正常氧氣條件下產生的BMVEC更高的功能。” Park是Ingber團隊的博士後研究員,現在是蔚山國立科學技術學院的助理教授在大韓民國。

研究人員在先前的人類BBB模型的基礎上,將缺氧誘導的人類BMVECs轉移到微流體芯片上裝置的兩個平行通道之一,該通道被多孔膜分隔並連續灌注介質。另一個通道中充滿了原代人腦週細胞和星形膠質細胞的混合物。經過一天的缺氧治療後,人BBB芯片可以在正常氧氣濃度下穩定維持至少14天,這比過去嘗試的體外人BBB模型要長得多。

在剪應力作用下線上娛樂城 滲入BBB芯片的液體使BMVEC繼續形成血管,並與緻密細胞形成緊密的界面,週細胞在多孔膜的另一側與它們對齊,並且星形膠質細胞通過膜上的小開口向它們延伸過程“與我們在沒有缺氧或體液切應力或沒有成年大腦來源的內皮的情況下產生的對照血腦屏障相比,工程血腦屏障的獨特形態是形成了更緊密的屏障,其中包含更高數量的選擇性轉運和藥物穿梭系統。 iPS細胞”,這項研究的共同第一作者,Ingber團隊的博士後研究員Nur Mustafaoglu博士說。 “此外,我們可以在臨床上模擬治療策略的效果。例如,我們通過增加甘露醇溶質的濃度(滲透壓)在短時間內可逆地打開血腦屏障,以使諸如抗-癌抗體西妥昔單抗。”

為了提供進一步的證據證明缺氧增強的人BBB芯片可以用作研究向大腦輸送藥物的有效工具,研究小組研究了一系列轉運機制,六合彩版路這些機制可以通過將藥物泵回來阻止藥物到達大腦中的靶標進入血流(外流),或者相反,它允許營養物質和藥物通過血腦屏障選擇性轉運(轉胞吞作用)。

“當我們專門阻斷關鍵的內皮外排泵P-gp的功能時,我們可以大大增加抗癌藥物阿黴素從血管通道到腦通道的轉運,這與人類患者的觀察到的非常相似”,樸說。 “因此,我們的體外系統可用於確定減少外排的新方法,從而在將來促進藥物向大腦的轉運。”

在另一個地方,藥物開發人員正在嘗試利用“受體介導的胞吞作用”作為穿梭載有藥物的納米顆粒,較大的化學和蛋白質藥物以及整個BBB的治療性抗體的媒介。缺氧增強的人BBB芯片概括了關鍵的轉胞吞途徑的功能,例如LRP-1和運鐵蛋白受體所用的那些,負責從循環血液中吸收重要的脂蛋白和鐵並將它們釋放到另一側的大腦中通過使用不同的臨床前策略來利用這些受體,我們可以忠實地模擬先前證明的針對體內轉鐵蛋白受體的治療性抗體穿梭,同時在體外保持BBB的完整性。” Mustafaoglu說。

基於這些發現,威斯研究所(Wyss Institute)發起了“血腦屏障運輸計劃”。 “最初,BBB運輸計劃旨在通過新穎的轉錄組學,蛋白質組學和iPS細胞方法發現富集在BMVEC血管表面的新穿梭靶標。與此同時,我們正在開發針對人類已知穿梭靶標的全抗體穿梭靶,其增強型大腦靶向能力。”與Ingber合作的BBB運輸計劃的負責人James Gorman博士說。 “我們的目標是與多個生物製藥合作夥伴建立競爭前的關係,以開發出具有卓越功效和工程靈活性的航天飛機,從而可以將其摻入抗體和蛋白質藥物中,因為患者和整個領域都非常需要這種藥物。”

作者認為,除了藥物開發研究以外,缺氧增強的人BBB芯片還可以用於對腦部疾病進行建模,百家樂線上娛樂城 會影響BBB(例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病),並通過使用患者衍生的iPS細胞來發展先進的個性化醫學方法。

參考:泰恩公園等。 缺氧增強的血腦屏障芯片概括了人類的屏障功能以及藥物和抗體的穿梭作用。 自然通訊 (2019)DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-019-10588-0 

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