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免疫Linchpin MHC I類的主要Dyna金合發娛樂城話筒

在人類免疫系統的眾多奇蹟中,主要的組織相容性複合體(MHC-1)的I類蛋白質對抗原的加工最為令人難以置信。這些蛋白質究竟如何執行其關鍵功能還沒有很好的了解。但是,現在,加州大學聖克魯斯分校的研究人員已經弄清了與MHC-1蛋白選擇和加工抗原有關的關鍵分子相互作用的細節。

這項新發現發表在12月3日的《美國國家科學院院刊》上,有助於解釋MHC-1蛋白之間的某些令人九牛娛樂城困惑的差異,對理解自身免疫性疾病以及對感染和癌症的免疫反應具有啟示意義。該結果還提出了可以在實驗室中操縱MHC-1蛋白以用於診斷和治療應用的方式。

加州大學聖克魯斯分校化學和生物化學助理教授,論文的相應作者尼古拉斯·斯古拉基斯(Nikolaos Sgourakis)說:“我們對這些基本機制的發現使我們能夠開發出具有巨大潛力的診斷和治療目的技術。

MHC-1蛋白的作用是使體內的每個細胞都能在其表面上展示該細胞中正在產生的所有蛋白質的片段,通常是大約10,000種不同的蛋白質。 MHC-1蛋白在細胞表面顯示的蛋白片段被稱為細胞毒性T細胞的專門免疫細胞掃描,該細胞可以識別感染的外源蛋白或腫瘤的突變蛋白並發出免疫應答。

Sgourakis解釋說:“細胞具有適當的條形碼系統,因此可以顯示免疫系統內部的動態,而T細胞則連續監視細胞表面以嗅探異常蛋白質的條形碼。”

Sgourakis和他的te新娛樂城體驗金上午,我與伊利諾伊大學的合著者Erik Procko的小組密切合作,致力於“抗原加載”過程-蛋白質條形碼如何選擇並與MHC-I蛋白質結合,以便將其顯示在細胞表面。分子“伴侶”在抗原加載中起重要作用,並有助於確定展示哪些蛋白質片段。這篇新論文揭示了MHC-1蛋白和分子伴侶之間的相互作用如何影響所展示抗原的組成。

數千種變體

人類MHC-I蛋白有數千種不同的變體娛樂城註冊送500由MHC-1基因的不同“等位基因”產生。 MHC-1蛋白的極端變異性是免疫反應中個體差異的大部分原因,包括差異娛樂地下539坐車城的相關搜尋對自身免疫性疾病,感染和癌症的敏感性增加。每個人有六個主要的MHC-1等位基因(三個是從媽媽那裡繼承的,三個是從父親那裡繼承的),每個等位基因可以顯示所有可能條形碼的唯一子集。

“我們的六個九州娛樂城 MHC-1蛋白對我們細胞中產生的所有可能條形碼的一部分進行採樣。他們選擇的抗原成為顯示的抗原庫,每個人的抗原庫都不同。” Sgourakis說。

Sgourakis的小組研究了四種不同的MHC-I等位基因,研究了它們與分子伴侶和抗原的相互作用。分子伴侶的功能之一是幫助MHC-1蛋白折疊成它們的活性形狀並穩定它們,以防止錯誤折疊和聚集。但是只有一些MHC-1等位基因依賴伴侶蛋白進行抗原加載。新發現解釋了為什麼會這樣,並揭示了抗原選擇過程的重要細節。

理解這些相互作用的關鍵是使用核磁共振(NMR)技術來揭示MHC-1蛋白中的動態結構變化。 Sgourakis說:“我們擁有MHC蛋白的靜態晶體結構,但我們無法弄清為什麼有些分子依賴伴侶,而有些則不。” “事實證明這是蛋白質動力學的問題。”

研究人員發現,如果MHC-1分子的三六合彩算法維結構是剛性的,則分子伴侶不參與抗原加載。但是,如果它在肽結合槽中具有柔韌性,則伴侶將與其相互作用並有助於抗原加載過程。分子伴侶可以排出對結合槽具有低親和力的抗原,從而確保MHC-1蛋白僅結合可以以適當構象顯示在細胞表面的高親和力抗原,從而激活T細胞應答。

Sgourakis說,靈活的凹槽可以使MHC-1分子適應更大範圍的抗原。免疫系統必須用有限數量的MHC-1等位基因覆蓋所有這些可能的條形碼。一種方法是使裝訂槽採用不同的形狀,但是這種靈活性是有代價的。您需要有一種機制來穩定這些更靈活的蛋白質,從而使分子伴侶穩定下來。”他說。

Sgourakis說,他的實驗室現在可以在高通量過程中使用分子伴侶來創建條形碼化的MHC-1蛋白複合物文庫,其中包含數百種不同的肽,用於篩選患者的T細胞並確定其抗原特異性。該程序在癌症和其他疾病的免疫治療中具有潛在的應用。 Sgourakis說,他的團隊正在與費城兒童醫院的臨床研究人員合作,積極探索癌症免疫療法發展的方向。

參考
MHC-1上伴侶分子相互作用的分子決定因素,用於折疊和抗原庫選擇。 Andrew C. McShan,Christine A. Devlin,Sarah A.總體,Jihye Park,Jugmohit S. Toor,Danai Moschidi,David Flores-Solis,Hannah Choi,Sarvind Tripathi,Erik Procko和Nikolaos G. Sgourakis。 PNAS,2019年12月3日,https:// d派大金娛樂城oi.org/10.1073/pnas.1915562116。

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