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同時創造藥物來抑制SARS-CoV-2進入和復制

導致COVID-19的呼吸道病毒SARS-CoV-2分多個步驟攻擊人體。進入肺部深處的細胞並劫持人類宿主細胞的機制以製造出自身的副本是最早的兩個步驟-兩者都是病毒感染所必需的。

一項新的研究提供了洞察力,可以證明某些現有化合物既可以抑制主要蛋白酶(Mpro),也可以抑制人細胞內SARS-CoV-2複製所需的關鍵病毒蛋白,並且可以抑制溶酶體蛋白酶組織蛋白酶,從而為設計針對COVID-19的抗病毒藥物提供了見識L,一種對病毒進入宿主細胞很重要的人類蛋白質。該研究由南佛羅里達健康大學(USF Health)莫薩尼學院的研究人員領導 發發網-娛樂城醫學院和亞利桑那大學藥學院,於11月6日發佈於 科學進步.

“如果我們能夠開發出能夠關閉或顯著減少病毒進入和病毒複製這兩個過程的化合物,那麼這種雙重抑製作用可能會增強這些化合物在治療冠狀病毒感染中的功效,”研究共同負責人Yu Chen博士說。 USF Health分子醫學副教授,具有基於結構的藥物設計專業知識。 “比喻說,這就像用一塊石頭殺死兩隻鳥。”

美國空軍亞利桑那大學健康大學(UA)的合作者基於他們以前的工作,該工作確定並分析了幾種有希望的現有抗病毒藥物作為治療COVID-19的候選藥物。所有選擇追求目標Mpro的候選人都將阻止SARS-CoV-2在實驗室中生長的人類細胞內復制。

其中兩種化合物鈣蛋白酶抑製劑II和XII對Mpro的活性不高 必發網作為另一種在生化測試中稱為GC-376的候選藥物。但主要的作者邁克爾·薩科說,鈣蛋白酶抑製劑,特別是XII,在殺死細胞培養物中的SARS-CoV-2方面實際上比GC-376更好。

薩科說:“我們發現如果這些鈣蛋白酶抑製劑在抑制病毒主要蛋白酶方面效果較差,那麼他們必須採取其他措施來解釋其抗病毒活性。”他們從其他小組的研究中吸取了鈣蛋白酶抑製劑的研究成果,這些研究包括協作者和研究共同研究員UA的博士王駿金好贏娛樂城它們可以阻斷其他蛋白酶,包括組織蛋白酶L,組織蛋白酶L是參與介導SARS-CoV-2進入細胞的關鍵人類宿主蛋白酶。

在這項最新研究中,USF Health研究人員使用了先進技術,特別是X射線晶體學,來可視化鈣蛋白酶抑製劑II和XII與病毒蛋白Mpro的相互作用。他們觀察到鈣蛋白酶II抑製劑符合SARS-CoV-2主蛋白酶表面上的目標結合位點的預期。出乎意料的是,他們還發現了鈣蛋白酶XII抑製劑採用獨特的構型-被稱為“反向結合姿勢”-緊密適合Mpro活性結合位點。 (緊密貼合可優化抑製劑與目標病毒蛋白的相互作用,降低有助於SARS-CoV-2增殖的酶活性。)

陳博士說:“我們的發現為我們將來如何設計更好的抑製劑來靶向這種關鍵病毒蛋白提供了有用的結構信息。”

陳博士說,除了靶向病毒蛋白酶Mpro和人蛋白酶組織蛋白酶L的效價提高(在較低劑量下具有所需的藥物作用)外,雙重抑製劑的另一個優勢是它們具有抑制耐藥性的潛力。

SARS-CoV-2可以突變或改變其靶向的遺傳序列。這些病毒突變會誘使人類細胞使病毒附著在細胞的表面膜上並插入其遺傳物質,並可能改變病毒蛋白的形狀。百家樂線上娛樂城以及它們如何與細胞內的其他分子(包括抑製劑)相互作用。

當病毒發生突變從而可以繼續繁殖時,它可能對特定的抑製劑產生抗藥性,從而降低了該化合物的功效。換句話說,如果病毒靶標(鎖定)的遺傳序列發生變化,則密鑰(抑製劑)將不再適合該特定鎖定。但是,假設同一個鑰匙可以打開兩個鎖,以幫助防止COVID-19感染;在這種情況下,兩個鎖定是病毒靶蛋白Mpro和人靶蛋白CathepsinL。

陳博士說:“病毒很難同時更改兩個鎖定(兩個藥物靶標)。” “因此,雙重抑製劑使抗病毒藥物的耐藥性更加難以發展,因為即使病毒蛋白髮生變化,這種類型的化合物仍然可以有效抵抗尚未改變的人類宿主蛋白。”

美國空軍健康大學任你博娛樂城f Arizona研究小組將繼續對現有的抗病毒藥物候選者進行微調,以提高其穩定性和性能,並希望運用所學知識來幫助設計新的COVID-19藥物。他們的下一步將包括解決鈣蛋白酶抑製劑如何與組織蛋白酶L在化學和結構上相互作用的方法。

UA藥理學和毒理學副教授王軍(Jun Wang)是該論文的通訊作者 科學進步 論文,以及陳博士為共同通訊作者。 USF的工作部分得到了美國國立衛生研究院的資助。

參考:Sacco MD,Ma C,Lagarias P等。 SARS-CoV-2主蛋白酶的結構和抑製作用揭示了開發針對Mpro和組織蛋白酶L的雙重抑製劑的策略。 科學進步2020年:eabe0751。 doi:10.1126 / sciadv.abe0751

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