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發現一種處理金好贏娛樂城錯折蛋白質的新機制

大約30年前,理查德·塞弗斯(Richard Sifers)博士著手探索為什麼人們患有罕見的被稱為α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的人,其肝臟疾病的嚴重程度差異很大。他的旅程使他發現了這種情況的基本基礎,並且出乎意料地發現了一種新的細胞機制,用於處理錯折疊的蛋白質。後者不僅對AAT缺乏症有影響,而且對與缺陷蛋白蓄積有關的其他更常見的疾病也有影響,包括神經系統疾病,例如阿爾茨海默氏病。

攜帶帶有稱為Z突變的AAT基因的人會出現AAT缺乏症。

“我開始研究AAT缺乏症,是因為我對這種疾病的嚴重程度很感興趣。一些攜帶兩份Z突變的人在生命晚期發展為肺病,而一些人則發展為肝病。有趣的是,這種疾六合彩全車病也可能出現生命的非常早。一些新生兒和嬰兒患有嚴重的肝病,需要進行移植才能生存。”病理學和免疫學教授,貝勒醫學院Dan L Duncan綜合癌症中心成員Sifers說。

其他小組表明,每1700人中就有1個人攜帶AAT-Z基因的兩個副本。但是,在這些患有AAT-Z的新生兒中,只有約17%具有臨床上顯著的肝臟疾病,而不到3%的嬰兒在嬰儿期發展為危及生命的終末期疾病。

Sifers的第一筆捐款之一完美娛樂城這樣做是為了幫助開發第一個篩查測試,以確定新生兒是否有患嚴重肝病的風險。

“開發篩查方法使我意識到,我可以分辨出一個孩子是否有患肝病的高風險,但仍然不知道是什麼原因導致了這種情況。博弈娛樂城n”,塞弗斯說。

了解AAT缺陷

AAT是肝臟產生的一種蛋白質,並通過血液輸送到肺部,在其中,AAT可以保護它們免受破壞肺部蛋白質的其他酶的損害。 Z突變產生缺陷的AAT蛋白,該蛋白無法折疊成合適的3-D構象。折疊不當的AAT-Z蛋白無法離開肝香港六合彩资料臟,因此它們不會進入肺部以保護它們免受破壞。這可能導致肺損傷,導致肺氣腫和其他肺部疾病。

塞弗斯說:“在研究這種疾病時,我注意到應該從肝臟釋放的AAT-Z實際上正在積累。” “這表明細胞的自然處置機制可能不起作用。”

科學家和其他人更深入地研究了細胞如何處理錯誤折疊的蛋白質。他們發現細胞將有缺陷的蛋白質從其合成位置內質網(ER)穿梭到細胞質中,在那裡它們在稱為蛋白酶體的細胞結構中被降解。該過程的關鍵是標記蛋白質以進行破壞。

塞弗斯說:“我們證明,從蛋白質中除去某些糖分會使其降解。” “特別是,我們發現人類酶甘露糖苷酶男人1b1的作用類似於質量控制因子,可介導從錯誤折疊的AAT-Z蛋白中去除糖甘露糖,從而促進其降解。”

AAT缺乏模型已被許多其他研究人員用於研究也與細胞中錯誤折疊的蛋白質的毒性積累有關的條件,這些疾病統稱為構象疾病。這種方法加速了對這些病症潛在原因的理解,為潛在治療提供了新的機會。

連接男人1b1和AAT缺乏症患捕 魚 遊戲 電腦 版娛樂城體驗金嬰幼兒肝病

儘管研究人員知道與AAT缺乏相關的肝損傷與肝臟中錯誤折疊的AAT-Z蛋白的積累有關,但仍沒有嬰兒嚴重肝病的解釋。

在2009年的一篇論文中,Sifers和他的同事研究了不相關的嬰兒或2歲以上因肝病晚期進行肝移植的兒童的肝組織樣本。他們還與實驗室中培養的其他細胞進行了遺傳連鎖和功能實驗室實驗。

他們表明,某些基因修飾(單核苷酸多態性)可導致AFP的表達發生變化。 娛樂城比較男人1b1基因導致肝細胞內質網中男人1b1蛋白水平降低。

Sifers和同事提出,較低的男人1b1水平會損害肝臟處理錯誤折疊的AAT-Z積累的能力。這可能會加速達到蛋白質積累的可耐受閾值,從而導致較早的肝衰竭。

擁有AAT-Z和可減慢錯誤折疊的AAT-Z蛋白處置速度的遺傳變異可以解釋最年輕患者的病情。

Sifers說:“經過多年的研究,我很高興為嬰兒AAT缺乏相關的肝病之謎找到了解釋,並想知道我的實驗室將來是否會做出其他重大貢獻。”

男人1b1 財神娛樂城扮演多個角色

當Sifers及其同事繼續研究男人1b1時,他們意外地遇到了這種蛋白質的作用,這一作用以前沒有描述過。

“我們發現,除了通過酶促去除甘露糖基來標記錯誤折疊的蛋白質以進行降解外,男人1b1還通過另一種獨立於第一種機制的機制來促進蛋白質降解,” Sifers說。

Sifers和他的合著者,現在在Polypus-transfection Biotechnology的Ashlee H. Sun博士和實驗室的博士後John R. Collette博士在 美國國家科學院院刊在美國,傳統的酶去除系統位於男人1b1的C端結構域的一側。相反,新的非常規系統由男人1b1的另一端N端域控制。進一步的研究將闡明兩個系統是否以及如何協同工作。

研究人員提出,新的非常規系統可能參與消除與構象疾病有關的可溶性蛋白質聚集體。例如,人類男人1b1與多種先天性智力障礙和HIV感染的原因有關,並與膀胱癌患者的預後不良有關。

“我們的工作清楚地表明,研究稀有疾病可以為更常見的狀況帶來解決方案。”

通過調查嬰兒中一種罕見的肝病,我們偶然發現了一種可能旨在預防晚期發生的更常見神經系統疾病的途徑。”

參考:Sun AH,Collette JR,Sifers RN。人類甘露糖苷酶男人1b1的胞質尾有助於錯誤折疊的α1-抗胰蛋白酶的催化獨立質量控制。 美國國家自然科學研究院2020; 117(40):24825。 doi:10.1073 / pnas.1919013117。

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