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經過8年的長期遺傳S娛樂城比較研究的第一批發現

在過去的八年中,基因組聚合數據庫(gnomAD)聯盟(及其前身,外顯子聚合聯盟或ExAC)一直在與世界各地的遺傳學家合作,彙編和研究超過125,000個外顯子和15,000個整個種群的基因組世界各地。

現在,gnomAD聯合會的科學家在七篇論文中描述了他們從數據庫中獲得的第一組發現,顯示了海量數據收集的強大功能。一起研究:

  1. 提供更完整的目錄和對一類罕見的遺傳變異(稱為功能缺失(LoF)變異)的理解,該變異被認為會破壞基因編碼的蛋白質;
  2. 介紹一個未被充分研究但重要的分類的最大的綜合參考圖博弈娛樂城遺傳變異稱為結構變異;
  3. 展示解釋變異和變異的獨特形式的生物學背景的工具如何在嘗試診斷罕見遺傳病患者時幫助臨床遺傳學家;和
  4. 說明了gnomAD之類的人口規模數據集如何幫助評估建議的藥物靶標。

麻省理工學院,哈佛大學和馬薩諸塞州綜合醫院(MGH)的廣泛研究所的研究人員與所有研究的共同第一作者或共同資深作者,以及來自英國倫敦帝國理工學院的直接面向消費者的遺傳學23和Me公司以及其他為個人論文做出貢獻的機構。國際上有100多個科學家和團體向該聯盟提供了數據和/或分析工作。

gnomAD項目的科學負責人,其中六項研究的資深作者,醫學和人口遺傳學計劃的研究所會員,丹尼爾·麥克阿瑟(Daniel MacArthur)說:“這些研究代表了來自gnomAD聯盟的第一個重大發現浪潮。”在廣闊; 研究所任職,現在是Garvan醫學研究所和澳大利亞Murdoch兒童研究所的人口基因組學中心主任。 “該數據庫的強大之處在於其龐大的規模和人口的多樣性,這要歸功於向其提供數據的調查人員以及那些參與研究的研究人員的慷慨捐助。”

“從某種意義上講,gnomAD是一個財團的產物,其基礎數據代表了許多群體的工作和貢獻,這些群體一直在收集外顯子和基因組序列,以此來理解人類生物學,” Konrad 卡切夫斯基首先說道。作者在該系列的旗艦論文中 性質 以及廣闊; 和MGH的分析和轉化遺傳學部門的計算生物學家。 “這些論文中的每篇都代表有人給數據集帶來了新的角度,他們說,’我對如何使所有這些發揮作用有一個想法,’並為遺傳學界創造了一種新的資源。展開。”

GnomAD回溯

麥克阿瑟和他的同事在廣泛和MGH內置EXAC然後gnomAD上千人基因組計劃,第一個大規模的國際努力來編目人類遺傳捕 魚 達人 機 台變異,以及其他項目的工作展開。

麥克阿瑟回憶說:“ 2012年,我的實驗室對罕見病患者的基因組進行了測序,發現現有的正常變異目錄不夠大或種類繁多,無法幫助我們解釋所見的遺傳變化。” “與此同時,我們在世界各地的同事已經對成千上萬的人進行了測序,以研究常見的複雜疾病。因此,我們設定了金合發娛樂城將這些數據集整合在一起,以創建用於罕見病研究的參考數據集。”

ExAC財團於2014年10月發布了其首個完整的外顯子組數據集合。然後,它開始收集全基因組數據,發展成為gnomAD財團,並於2017年2月發布了gnomAD v1.0。

隨後的gnomAD發布重點在於增加外顯子組和基因組的數量,數據中突出顯示的變體的數量以及數據集的多樣性。

新論文基於gnomAD v2.1.1數據集,其中包含來自25,000多名東亞和南亞裔,近18,000名拉丁裔和12,000名非洲裔或非裔美國人的基因組和外顯子組。

綜合目錄

七篇論文中的兩篇顯示了大型基因組數據集如何幫助研究人員更多地了解稀有或未被研究的遺傳變異類型。

由卡切夫斯基和MacArthur領導的旗艦研究發表在 性質,描述了gnomAD並繪製了功能喪失(LoF)變體的圖:遺傳改變被認為完全破壞了蛋白質編碼基因的功能。作者在gnomAD數據集中發現了超過443,000個LoF變體,大大超過了以前的所有目錄。通過將每個基因中這些罕見變體的數量與人類基因組突變率新模型的預測結果進行比較,作者還能夠根據它們對破壞性突變的耐受性對所有蛋白質編碼基因進行分類,也就是說,當基因改變而被破壞時,基因導致重大疾病的可能性。這種新的分類方案可以精確定位與智力障礙等嚴重疾病有關的基因。

卡切夫斯基解釋說:“迄今為止,gnomAD目錄使我們能夠最好地了解基因對變異的敏感性,並提供資源來支持常見和罕見疾病的基因發現。”

雖然卡切夫斯基和麥克阿瑟的研究主要集中在小的變體(點突變,小插入或缺失等),研究生萊恩·柯林斯,廣泛的相關科學家哈里森品牌,學會成員邁克爾Talkowski,和同事使用gnomAD探索結構變異。這類基因玩運彩即時比分組變異包括重複,缺失,倒位以及其他涉及較大DNA片段(通常長於50-100個鹼基)的變化。他們的研究也發表在 性質提出了gnomAD-SV,這是在近15,000個gnomAD基因組中鑑定出的超過433,000個結構變體的目錄。 gnomAD-SV中的變體代表了大多數主要的已知結構變異類,並共同構成了迄今為止最大的結構變異圖。

MTG基因組醫學中心的教授塔基夫斯基說:“結構變體很難在整個基因組數據中進行鑑定,而且以前還沒有進行過這種規模的調查。” “但是他們改變了更多的個人基礎娛樂城註冊送現金比其他任何形式的變異都更加容易,並且是人類進化和疾病的公認驅動因素。”

他們的調查得出了一些令人驚訝的發現。例如,作者發現,平均單個基因組中至少25%的所有罕見LoF變異實際上是結構變異,而且許多人攜帶的應該是有害或有害的結構變異,但是卻沒有表型或臨床結果。預期。

他們還指出,許多基因對複制和缺失同樣敏感。也就是說,從進化的角度來看,獲得一個或多個基因拷貝與失去一個拷貝一樣不受歡迎。

Talkowski說:“通過在gnomAD中建立此目錄,我們學到了很多東西,但是顯然,我們只是從頭開始了解了基因組結構對生物學和疾病的影響。”

更好診斷的工具

其中三篇論文揭示了gnomAD關於不同類型遺傳變異的深入目錄以及變異發生的細胞環境如何幫助臨床遺傳學家更準確地確定給定的變異對患者是否是保護性,中性或有害的。

在一個 性質 論文是來自MacArthur的Maze Therapeutics的前廣闊; / MGH研究生的Beryl 卡明斯及其同事,發現給定基因片段表達方式的基於組織的差異可以改變這些片段中變體對生物學和疾病的下游影響風險。該團隊結合了來自gnomAD和基因型組織表達(GTEx)項目的數據,以開發一種利用這些差異來評估變體的臨床意義的方法。

自然共產主義關係,麥克阿瑟(MacArthur),研究生王慶波(Qingbo 王)和合作者調查了多核苷酸變體,這些變體由兩個或多個附近的鹼基對變化共同繼承而成。此類變異可能具有復雜的作用,這項研究代表了對這些變異進行系統分類,檢查其在整個基因組中的分佈並預測其對基因結構和功能的影響的首次嘗試。

並在一個單獨的 自然共產主義娛樂城體驗金關係 這項研究是由倫敦帝國理工學院的MacArthur,Nicola 威芬和James Ware進行的,他們的同事探索了在基因的5個主要非翻譯區域產生的DNA變體的影響,這些區域位於細胞的轉錄機制開始讀取基因的蛋白質代碼之前這些區域的變體可以誘使細胞在錯誤的位置開始讀取基因,但是以前沒有充分的文獻記載。

臨床遺傳學家Heidi Rehm表示:“臨床實驗室每天都使用gnomAD。 廣闊; 的MPG的研究所成員和臨床研究測序平台的醫學總監,位於 娛樂城註冊送500廣闊; MGH醫學系首席基因組學官;並與gnomAD指導委員會的廣闊; 研究機構成員Mark Daly共同擔任主席。這些研究中的方法已經在幫助我們更好地解釋患者的基因檢測結果。”

指導藥物開發

剩下的兩項gnomAD研究描述了多樣化的人群規模遺傳數據如何幫助研究人員評估和選擇最佳藥物靶標。

2018年,博德(廣闊; )聯合科學家埃里克·米尼凱爾(Eric Minikel)在他的研究博客上沉思了關於自然發生的預測LoF變異基因是否可以用於評估將這些基因靶向藥物的安全性。他寫道,如果自然失活的基因似乎沒有有害作用,也許該基因可以被藥物安全地抑制。該博客文章成為 性質 Minikel,MacArthur和財神娛樂城他的同事在其中的論文中應用了gnomAD數據集來探討這個問題。他們提出了將有關LoF變體的見解納入藥物開發過程的方法。

利用廣闊; 的專業知識,Michael J. Fox基金會發起了帝國學院的威芬,MacArthur,廣闊; 博士後研究員Irina Armean,23和Me的Aaron Kleinman和Paul Cannon以及其他人的合作,以使用在gnomAD,UK Biobank和23和Me中分類的LoF變體。研究減少與帕金森氏病相關的稱為LRRK2的基因表達的潛在安全責任。在 自然醫學,他們使用這些數據來預測降低LRRK2蛋白水平或部分阻斷基因活性的藥物不太可能產生嚴重的副作用。

麥克阿瑟說:“我們已經對gnomAD中大量破壞基因的變異進行了分類。” “通過這兩項研究,我們已經展示瞭如何利用這些變體來闡明和評估潛在的藥物靶標。”

影響越來越大

從一開始,所有數據的公開共享一直是gnomAD項目的核心原則。這7篇論文的數據在2016年通過gnomAD瀏覽器公開發布,沒有使用或發表限制。

麥克阿瑟說:“該資源已經對醫學研究和臨床實踐產生了廣泛的影響,證明了基因組數據共享和聚合的不可思議的價值。” “超過350項獨立研究已經利用gnomAD進行了癌症易感性,心血管疾病,罕見遺傳病等研究,因為我們已經提供了數據。

他補充說:“但是,我們離飽和發現或解決變體解釋還很遠。” “該聯盟的下一步將集中在增加這些資源的規模和種群多樣性,並將由此產生的大規模遺傳數據集與臨床信息聯繫起來。”

參考文獻

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