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肥胖娛樂城賺錢性損害免疫細胞功能並加速癌症生長

肥胖與增加了十幾種不同類型的癌症的風險以及預後和生存率降低有關。多年來,科學家已經發現了與肥胖相關的可導致腫瘤生長的過程,例如代謝變化和慢性炎症,但對肥胖與癌症之間相互作用的詳細了解仍然難以捉摸。

現在,在一項針對小鼠的研究中,哈佛醫學院的研究人員發現了這一難題的新內容,這對癌症免疫療法產生了令人驚訝的影響:肥胖症使癌細胞在爭奪燃料的鬥爭中勝過殺死腫瘤的免疫細胞。

在報告 細胞 12月9日,研究小組表明,高脂飲食會減少腫瘤內部CD8 + T細胞(一種重要的免疫細胞類型)的數量和抗腫瘤活性。發生這種情況的原因是,癌細胞會響應脂肪的增加重新編程其代謝,從而更好地吞噬娛樂城註冊送現金富含能量的脂肪分子,剝奪了T細胞的燃料,並加速了腫瘤的生長。

HMS Blavatnik研究所細胞生物學教授,該研究的共同作者馬西婭·海吉斯(Marcia Haigis)表示:“將相同的腫瘤置於肥胖和非肥胖的環境中表明,癌細胞會根據高脂飲食重新調節其新陳代謝。” “這一發現表明,一種可能在一種環境中起作用的療法可能在另一種環境中無效,鑑於我們社會中的肥胖病流行,需要更好地理解這種療法。”

研究小組發現,阻止這種與脂肪相關的代謝重編程可以顯著減少高脂飲食小鼠的腫瘤體積。因為CD8 + T細胞是免疫療法激活癌症免疫系統的主要武器,所以該研究結果大發網提出了改善此類療法的新策略。

共同資深作者,HMS George Fabyan比較病理學教授,布拉瓦特尼克研究所免疫學系主任Arlene Sharpe說:“癌症免疫療法正在極大地影響患者的生活,但並不能使所有人受益。”

夏普說:“我們現在知道,T細胞和腫瘤細胞之間存在著代謝性的拔河,這種變化會隨著肥胖而改變。” “我們的研究提供了探索這種相互作用的路線圖,這可以幫助我們開始思考發發網 新的癌症免疫療法和聯合療法。”

Haigis,Sharpe及其同事研究了肥胖對不同類型的癌症小鼠模型的影響,這些模型包括結直腸癌,乳腺癌,黑色素瘤和肺癌。在研究共同第一作者艾莉森·林格爾(Alison Ringel)和傑夫特·德賴弗(Jefte Drijvers)的帶領下,研究小組為小鼠提供了正常或高脂飲食,後者導致體重增加和其他肥胖娛樂城體驗金500相關的更改。然後,他們研究了腫瘤內部和周圍的不同細胞類型和分子,一起稱為腫瘤微環境。

脂肪悖論

研究人員發現,與普通飲食相比,高脂飲食中動物的腫瘤生長更快。但這僅發生在具有免疫原性的癌症類型中,其中可能包含大量的免疫細胞。更容易被免疫系統識別;並且更有可能引發免疫反應。

實驗表明,飲食相關的腫瘤生長差異特別取決於CD8 + T細胞(可靶向並殺死癌細胞的免疫細胞)的活性。如果通過實驗消除小鼠的CD8 + T細胞,飲食不會影響腫瘤的生長速度。

令人驚訝的是,高脂飲食減少了腫瘤微環境中CD8 + T細胞的存在,但減少了人體其他部位的存在。殘留在腫瘤中的那些則不那麼健壯-它們分裂得更慢並且具有活性降低的標誌。但是,當這些細胞被分離並在實驗室中生長時,它們具有正常的活性,這表明腫瘤中的某些物質削弱了這些細胞的功能。

團隊還遇到了明顯的悖論。在肥胖動物中,腫瘤的微環境中缺乏關鍵的游離脂肪酸,脂肪酸是主要的細胞燃料來源,儘管身體的其餘部分富含脂肪,正如肥胖症所預期的那樣。

這些線索促使研究人員在正常和高脂飲食條件下,編制了一份有關腫瘤中不同細胞類型的代謝譜的綜合圖集。

分析顯示癌細胞適應了脂肪供應的變化。在高脂飲食下,癌細胞能夠重新編程其新陳代謝以增加脂肪的攝取和利用,而CD8 + T細胞則不能。最終耗盡了某些脂肪酸的腫瘤微環境,使T細胞無法獲得這種必需的燃料。

Haigis實驗室的博士後研究員Ringel說:“脂肪酸的反常消耗是這項研究最令人驚訝的發現。它確實使我們震驚,這是我們進行分析的起點。”肥胖和全身新陳代謝可以改變腫瘤中不同細胞利用燃料的方式,這是一個令人振奮的發現,現在,我們的代謝圖譜使我們能夠剖析和更好地理解這些過程。”

熱和冷

通過幾種不同的方法,包括單細胞基因表達分析,大規模蛋白質調查和高分辨率成像,研究小組確定了與飲食有關的腫瘤微環境中癌症和免疫細胞代謝途徑的許多變化。

特別令人感興趣的是PHD3,該蛋白質在正常細胞中已被證明可阻止脂肪過度代謝。與正常環境相比,肥胖環境中的癌細胞PHD3表達明顯降低。當研究人員強迫腫瘤細胞過度表達PHD時,他們發現這降低了肥胖小鼠的腫瘤吸收脂肪的能力。它還恢復了腫瘤微環境中關鍵游離脂肪酸的可用性。

PHD3表達的增加在很大程度上逆轉了高脂飲食對腫瘤免疫細胞功能的負面影響。與低PHD3的腫瘤相比,高PHD3的腫瘤在肥胖小鼠中的生長較慢。這是CD8 + T細胞活性增加的直接結果。在缺乏C的肥胖小鼠中娛樂城的相關搜尋D8 + T細胞的腫瘤生長不受PHD3表達差異的影響。

該小組還分析了人類腫瘤數據庫,發現低PHD3表達與免疫學上“寒冷”的腫瘤有關,後者是由較少數量的免疫細胞定義的。這組作者說,腫瘤脂肪代謝在人類疾病中起作用,肥胖症會降低多種癌症類型的抗腫瘤免疫力。

夏普說:“ CD8 + T細胞是許多有前途的精密癌症療法的中心焦點,包括疫苗和細胞療法如CAR-T。” “這些方法需要T細胞具有足夠的能量來殺死癌細胞,但與此同時,我們不希望腫瘤具有增長的動力。我們現在擁有令人驚訝的全面數據,用於研究這些動態和確定機制來防止T細胞發揮應有的作用。”

這組作者說,從更廣泛的意義上講,該結果為更好地了解肥胖如何影響癌症以及患者新陳代謝對治療結果的影響奠定了基礎。他們說,雖然現在判斷PHD3是否是最佳治療靶標還為時過早,但這些發現為通過其代謝脆弱性抗擊癌症的新策略打開了大門。

Haigis說:“我們有興趣確定可以用作預防癌症生長和增加免疫抗腫瘤功能的潛在靶點的途徑。” “我們的研究提供了高分辨率的代謝圖譜,可用於深入了解肥胖症,腫瘤免疫力以及免疫細胞與腫瘤細胞之間的串擾和競爭。可能涉及許多其他細胞類型,還需要探索更多途徑。”

參考:Ringel AE,Drijvers JM,Baker GJ等。肥胖會影響腫瘤微環境中的代謝,從而抑制抗腫瘤免疫力。 細胞2020年。doi:10.1016 / j.cell.2020.11.009

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