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鑑定出與先天性心髒病有關的基因必發網網絡

在美國,有超過200萬的嬰兒,兒童和成人患有先天性心髒病-一系列先天性缺陷會影響心臟的結構或功能。現在,格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校(UCSF)的研究人員已經開始深入了解廣泛的基因和蛋白質網絡如何在先天性心髒病的子集中出現問題。

格拉德斯通心髒病研究所所長Benoit Bruneau博士說:“我們現在對某些先天性心髒病中不適當地使用的基因有了更好的了解。”萬來博娛樂城血管疾病和這項新研究的資深作者。 “最終,這可能有助於我們掌握如何調節遺傳網絡來預防或治療該疾病。”

先天性心髒病涵蓋各種心臟缺陷,從無症狀的輕度結構性問題到破壞或阻礙血液通過心臟的正常流動的嚴重畸形。少數基因突變與先天性心髒病有關。第一個被發現的基因是TBX5。 TBX5蛋白是一種轉錄因子-它控制許多其他基因的表達,從而產生深遠的影響。

Bruneau在過去的20年中一直在研究TBX5突變對發育中的心臟細胞的影響,主要是在小鼠中進行研究。在新的研究中娛樂城註冊送500遵守 德韋洛前腦細胞,他和他的同事轉向人類細胞,使用新穎的方法來追踪TBX5突變後單個細胞中發生的情況。

“這確實是我們第一次能夠在人類背景下研究這種基因突變,”布魯諾說,他也是佩迪亞特里學系的教授財神娛樂加州大學舊金山分校的cs。 “小鼠心臟是人類心臟的良好替代物,但並不完全相同,因此,能夠在人類細胞中進行這些實驗非常重要。”

科學家們從人類誘導的多能幹細胞(iPS細胞)開始,這些細胞已被重新編程為胚胎樣狀態,使它們像胚胎幹細胞一樣,具有幾乎成為體內每種細胞類型的能力。

然後,布魯諾的研究小組使用CRISPR-Cas9基因編輯技術使細胞中的TBX5突變,並開始誘使iPS細胞成為心臟細胞。隨著細胞變得更像心臟細胞,研究人員使用了一種稱為單細胞RNA測序的方法來追踪TBX5突變如何改變成千上萬個個體細胞中哪些基因被打開和關閉。

該實驗揭示了許多在TBX5突變的細胞中以較高或較低水平表達的基因。重要的是,並非所有細胞對TBX5突變的反應都相同。其中一些基因表達發生了巨大變化,而另一些則受影響較小。研究人員說,這種多樣性反映出心臟由許多不同的細胞類型組成的事實。

布魯諾說:“有意義的是,某些疾病比其他疾病受到的影響更大,但這是人類細胞中首次顯示出這種多樣性的實驗數據。”

然後,布魯諾(Bruneau)的團隊與計算研究人員合作,分析了受影響的基因和蛋白質如何相互關聯。新數據使他們勾勒出一個複雜且相互連接的分子網絡,這些分子在心臟發育過程中協同工作。

UCSF Benioff兒科心臟麻醉醫師Irfan Kathiriya醫學博士說:“我們不僅提供了與先天性心髒病有關的基因清單,而且還提供了有關這些基因如何連接的背景信息。”兒童醫院,UCS麻醉與圍手術治療系副教授娛樂城appF是Gladstone的訪問科學家,也是該研究的第一作者。

幾種基因落入已經與心臟發育或先天性心髒病相關的已知途徑。研究發現,其中一些基因直接受TBX5作為轉錄因子的功能調控,而另一些則受不太直接的影響。此外,許多改變的基因與先天性心髒病患者的心功能有關,因為它們控制著心臟的節律和放鬆,並且經常發現這些基因中的缺陷以及結構缺陷。

新論文並未指出可以在出生後逆轉先天性心髒病的任何藥物靶標,但是對健康心臟形成以及先天性心髒病所涉及的網絡的更好理解可能會導致預防這種缺陷的方法,研究人員說。眾所周知,孕婦服用葉酸有助於預防神經管畸形,可能存在一種化合物,可以幫助確保與先天性心髒病相關的基因和蛋白質網絡在胚胎髮育過程中保持平衡。

布魯諾說:“我們的新數據表明,基因實際上是一個網絡的全部組成部分,既複雜又奇異,在心臟發育過程中需要保持平衡。” “這意味著,如果我們能找到使該網絡正常運轉的平衡因素,那麼我們也許能夠幫助預防先天性心髒病。”

參考:Kathiriya IS,Rao KS,Iacono G等。對人TBX5單倍劑量不足進行建模可預測先天性心髒病的調控網絡。 德韋洛威博娛樂城前腦細胞2020年。doi:10.1016 / j.devcel.2020.11.020。

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