當正常細胞在體內生長，分裂或完成任何工作時，它們會響應一系列內部傳感器來測量營養和能量供應，並通過環境提示來告知細胞外發生的事情。一種叫做mTOR的蛋白質從這些信號中接收信息，然後指導細胞採取行動。現在，利用來自細胞和小鼠的數據，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員說，他們發現了一種人們期待已久的內置分子開關，其行為很像汽車製動器，從而降低了mTOR的作用，並且在這項特殊的研究中可以防止過度勞累心從擴大。
研究人員於1月30日報告了他們的發現。 性質。，並說他們的發現對於操縱分子開關不僅可以治療心髒病（本研究的重點），而且可以治療糖尿病，腎臟和肺部疾病，癌症和自身免疫性疾病具有潛在的意義。
蛋白質mTOR，代表機械必發網雷帕黴素的靶點一直以來都是科學家關注的焦點，因為它對正常細胞非常重要，但在許多疾病中也起著重要作用。它與其他蛋白質結合形成複合物，主要的蛋白質稱為mTORC1。已知活性過多的mTORC1對心臟有害，會導致損害和疾病，並且據認為控制mTORC1可以有效治療心髒病。過度活躍的mTORC1過度勞累的心臟異常增大，類似於舉重後會膨脹的身體肌肉。
mTORs的名稱源於免疫抑製劑雷帕黴素，雷帕黴素於1970年代初從復活節島的土壤細菌中提取，後來證明可以阻斷mTORC1的感冒。該藥的處方是為了防止移植器官排斥，並治療一些罕見的癌症和遺傳疾病。
但是，mTORC1的完全關閉有其不利之處，因為它在正常細胞中會做很多事情，這限制了將蛋白阻滯劑用作更廣泛的疾病療法的前景。
高級研究報告作者戴維·卡斯（David Kass）醫學博士，亞伯拉罕和維吉尼亞·魏線上麻將賺錢斯（Virginia Weiss）教授說：“我們必須操縱mTORC1的幾種藥物存在的問題是，它們實際上已將其關閉，這也關閉了其在細胞中的正常功能。”約翰·霍普金斯大學醫學院心髒病學教授，香港六合彩资料醫學，藥理學和生物醫學工程教授。 “這意味著，如果將其用於治療腫瘤，也會抑制免疫系統，並可能通過阻斷其他細胞中的mTORC1來引起糖尿病，腎臟或其他器官損害。”
卡斯（Kass）說，研究人員已經花費了數十年的時間來尋找一個簡單的開關來微調mTORC1的活動-向上和向下-而不是完全打開或關閉它，他現在已經從發現具有他們感興趣的另一種蛋白質開始一直在研究其在心髒病中的作用。
主要研究人員，博士後研究員馬克·拉內克（Mark Ranek）在卡斯實驗室工作，正在研究另一種稱為蛋白激酶G的蛋白質如何保護心臟組織免受損害和疾病的侵害。他做了令人驚訝的設計娛樂城評價發現打開蛋白激酶G可以阻斷mTORC1，然後弄清楚這是怎麼發生的。答案在於mTORC1的關鍵調節劑，稱為tuberin（研究人員稱為TCS2），其作用類似於生化信號的“天線”，觸發或阻止細胞生長，並調節新陳代謝。像許多其他已知會改變管蛋白的蛋白質一樣，Ranek發現蛋白激酶G通過向其添加磷酸鹽來改變管蛋白，但在一個先前未發現的區域中卻提供了類似制動的效果。蛋白激酶G也是 註冊送彩金西地那非（俗稱偉哥）之類的藥物。
Ranek說：“我們沒有關閉mTORC1，而是使它看起來更像是汽車製動器，只有在汽車（mTORC1）開啟並處於活動狀態時，它才有效。”
研究小組使用基因工程工具對心肌和結締組織細胞進行了研究，在特定位置上突變了人類結核菌素蛋白，這些蛋白被蛋白激酶G改變。這種改變使細胞以兩種方式之一起作用：一種類型的突變“出現”了。結核菌素的作用一直存在，而另一個實質上一直“降低”其作用。
在含有“已拒絕”蛋白的細胞中，靜止的細胞沒有任何變化。但是，當研究人員用能促進細胞生長的激素處理細胞時，mTORC1被超活化，細胞會更多地膨脹。娛樂城評價細胞具有正常的結核菌素。
當研究人員觀察到含有結核菌素“出現”的細胞時，他們沒有發現任何變化 tha娛樂城當添加相同的激素時細胞中
卡斯說，研究小組得出的結論是，保持結核菌素“調低”就像將化學腳從剎車踏板上抬起，從而觸發mTORC1的超活性，而在“開啟”結核菌素的細胞中，制動器被用力推動，而mTORC1儘管激素具有刺激性，但仍然保持不活動狀態。
為了測試新的結核菌素突變對活小鼠的影響，研究小組使用相同的基因編輯技術在活小鼠的所有細胞中的蛋白質中引入了相同類型的結核菌素突變。然後研究人員檢查了具有突變型結核菌素的小鼠的心臟與具有正常結核菌素的小鼠的心臟。
帶有“已拒絕”蛋白的小鼠表現正常，其心臟與具有“正常”蛋白的小鼠的心臟相同。但是，當研究人員增加心臟必須應對的血壓時，突變小鼠的心臟平均長出兩倍大，體重增加一半，一半以上的小鼠死於心力衰竭。研究人員說，保持管蛋白處於“關閉狀態”會導致mTORC1的過度激活，從而導致致命傷害。
接下來，研究人員觀察了那些患有結核菌素“出現”的小鼠的心臟。這些老鼠的心臟看上去也很健康，但是在相同的血壓升高條件下承受壓力時，它們仍然健康。心臟大小仍然正常，小鼠還活著。
像人類一樣，小鼠在每個細胞中都有一對每個染色體。卡斯和他的研究小組認為，如果將兩個突變的Tuberin基因的兩個拷貝都變成“正常”的話，那麼正常的心臟就會發生，如果只突變一個拷貝的基因會發生什麼呢？在接下來的實驗中，研究人員研究瞭如果小鼠只有一個基因突變的拷貝使結核菌素表現為始終附著有磷酸鹽，將會發生什麼。在那些實驗中，儘管有高血壓壓力，心臟仍保持正常大小，並具有良好的功能，顯示僅一個突變就足以保護心臟。另一方面，他們還發現，只有一個“拒絕”了結核菌素的突變拷貝才能使較大的心臟和壓力導致早期死亡。
Ranek說：“我們對這種作用的強大程香港六合彩资料度感到震驚，因為只需要復制一份基因突變即可獲得完整的保護作用。” “這樣做的好處是，通過改變結核菌素來控制mTORC1的新方法並不能阻止其正常發揮作用，但是可以阻止mTORC1處於過高的水平。”
卡斯說：“就好像開車時，一隻腳踩在油門踏板上，另一隻腳踩在製動器上。” “在這裡，我們發現了mTORC1發動機上的製動控制裝置。將其推動得更慢，但並不能完全停止它，而升高它可以使汽車加速，”卡斯補充道。 “最重要的是，通過突變精蛋白來模擬蛋白激酶G的作用，我們減慢了發動機的速度，並對其進行了突變，從而使蛋白激酶G無效，我們提高了它的效率。但是除非刺激mTORC1，否則它們都不會改變任何東西，只有那時你才做找出腳是踩剎車還是放開剎車。”
作者警告說，他們的發現對心臟的任何臨床應用可能都不會通過他們在實驗室中進行的結核菌素的基因工程來實現。
卡斯說：“這將需要某種類型的基因療法，這意味著將基因放入病毒中，然後再將其轉移到心臟中。” “但是，tuberin基因太大，無法容納目前我們從事這項工作的病毒。”
但是，激活蛋白激酶G的藥物（例如硝酸甘油和西地那非）目前被用於緩解冠心病，肺動脈高壓和勃起功能障礙的患者的動脈，並且已經針對充血性心力衰竭進行了積極研究。這項新研究表明，它們在mTORC1活性過高的心髒病中可能特別有用。
這項研究的計劃主任Bishow Adhikari博士說：“這是一個重要發現，因為它揭示了一種新的策略，可以在未來潛在的治療工作中採用這種策略來保護心臟免受高血壓等破壞性壓力的影響。”以及美國國立衛生研究院下屬的美國國立心臟，肺和血液研究所的科學家，為這項研究提供了資金。
但是，在其他條件下，改變結核菌素基因可能更容易實現。他說，特別是因為mTORC1在免疫細胞的激活和記憶中也起著關鍵作用，並且這些細胞現在已被基因修飾用於癌症治療，因此新型控制制動器的發現最終可能會增強癌症免疫治療的有效性。
由於這一希望，幾位作者成立了一家公司，以進一步開發免疫系統控制器。
本文已由Johns Hopkins Medicine提供的材料重新發表。注意：材料的長度和內容可能已被編輯。有關更多信息，請聯繫引用的來源。
參考：Mark J. Ranek， 等。 PKG1修飾的TSC2調節mTORC1活性以抵抗不利的心臟壓力。 性質。 （2019）DOI：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-0895-y
