約翰·霍普金斯大學的彭博·金梅爾癌症免疫療法研究所和約翰·霍普金斯大學醫學院的研究人員報告說，他們開發的兩種新形式的較舊的抗癌藥似乎可以增強免疫系統抵抗小鼠黑色素瘤的能力。代理商，被稱為 娛樂城賺錢s-DAB-IL-2和s-DAB-IL-2（V6A）包含一種稱為人白介素2的調節蛋白，與白喉毒素的化學修飾部分融合。
據研究人員稱，在黑素瘤的小鼠模型中，兩種藥物合在一起使用時會耗盡所謂的T調節細胞，這些細胞會浸潤腫瘤並阻礙免疫系統抵抗癌症的能力。問題在於 美國國家科學院院刊.
研究人員說，每種化合物都單獨消耗小鼠中的調節細胞，但在被稱為檢查點封鎖的免疫療法治療前使用時，增加了消耗率，從而提供了一兩次抵禦癌症的作用。
“我們的研究表明，這些蛋白質具有作為免疫療法的潛力，”資深研究作者，醫學教授醫學博士William Bishai說。 “當與檢查點抑製劑療法結合使用時，它們可使免疫系統發展出更加強大的，一拳兩擊的抗腫瘤反應，從而導致幾乎完全敲除腫瘤。”
Bishai說，在可以為患有黑色素瘤的人開出這種蛋白質的處方之前，必須進行更多的動物研究，以及對人體的安全性和有效性研究，儘管這種皮膚癌相對罕見，但每年會殺死約7,300名美國人。
小鼠實驗中使用的新型蛋白質是重新設計的形式的Denileukin diftitox（DAB-IL-2），這是一種以白喉毒素為基礎的融合蛋白，於1999年獲得美國食品和藥物管理局的批准，並以Ontak的名稱銷售。治療持續性或複發性皮膚T細胞淋巴瘤，一種免疫系統癌症。 Ontak也因其他疾病（包括周圍T細胞淋巴瘤，移植物抗宿主病和牛皮癬）而開處方11年。然後，在2011年，FDA將該藥物擱置了臨床狀態，部分原因是多達25％的接受該藥物的患者出現了血管滲漏綜合徵，以體液fluid留或肺或心衰為特徵的疾病。
Ontak是由研究合著者約翰·霍普金斯大學醫學教授約翰·“傑克”·墨菲博士在哈佛醫今彩539開獎號碼預測學院工作時開發的。 Bishai是他1980年代的研究生之一。
DAB-IL-2從對白喉毒素的興趣中萌芽，該毒素長期以來被認為是有效的生物製劑威博娛樂城我是毒藥，墨菲說。他工作了多年，設計出一種毒素形式，這種毒素只能附著在具有他們想要靶向的特定受體的細胞上。
Murphy和Bishai於1986年發表的一項研究針對白喉毒素的生物活性，專門針對黑素瘤細胞。
墨菲說：“這是第一個跡象，表明我們可以故意將DT的靶細胞特異性從廣義毒物改變為只對我們要消除的細胞有效的毒物。”
DAB-IL-2在被擱置時被認為是一種潛在的免疫療法，可以耗盡無法通過手術治療的晚期惡性黑色素瘤患者的T調節細胞。墨菲說，第二階段臨床研究表明，它在阻止腫瘤進展方面至少有效，或者可能比單獨使用檢查點抑製劑更有效。
墨菲（Murphy）於2015年來到約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins）再次與Bishai合作，導師選擇與受訓者一起工作，為了解決與DAB-IL-2相關的血管滲漏和其他毒性問題，他們與Drew Pardoll合作，醫學博士，彭博·金梅爾癌症免疫治療研究所所長。
“目前的研究表明，我們認為這種藥物作為一種能夠在治療中重新建立免疫系統平衡的分子具有持續的潛力。財神娛樂墨菲說。”在Bishai，Murphy，Pardoll及其同事的論文中，他們描述了兩種第二代形式的捕魚達人千砲版工程毒素DAB-IL-2：s-DAB-IL-2的產生。和s-DAB-IL-2（V6A）V6A形式替代了與血管滲漏綜合徵相關的氨基酸，從而在試管研究中將綜合徵減少了50倍。
對於小鼠實驗，六合彩即時研究小組首先在註射腫瘤細胞後的7天和10天為動物注射了常規s-DAB-IL-2或V6A。
第一次注射腫瘤細胞後24天評估，這兩種藥物都會使淋巴結中的T調節細胞減少50％，並抑制75％的腫瘤生長。然後，他們嘗試使用這些蛋白質，然後使用抗PD-1檢查點抑製劑。腫瘤發作後第10天，以對照藥物，檢查點抑製劑，s-DAB-IL-2或s-DAB-IL-2（V6A）作為單獨療法治療患有黑素瘤腫瘤的小鼠。
其他小鼠在第10和13天分別用s-DAB-IL-2或s-DAB-IL-2（V6A）治療，然後在第11、14天和一周後每週兩次用抗PD-1治療。
當單獨用於更晚期的腫瘤中時，抗PD-1，s-DAB-IL-2和s-DAB-IL-2（V6A）對腫瘤的影響不大，但作為抗PD的序貫療法給藥-1，s-DAB-IL-2和s-DAB-IL-2（V6A）都被Bishai稱為“顯著”的腫瘤生長抑製作用，顯示出腫瘤尺寸縮小了10倍。
檢查腫瘤去除大老爺娛樂城從小鼠身上得到的結果表明，研究人員注意到產生干擾素的CD8 T細胞（重要的抗腫瘤效應細胞）顯著增加。
在其他研究中，研究小組還創建了另一種形式的蛋白質，該蛋白質可去除IL-2並替代其他靶向蛋白質。 Bishai說，這種化合物在小鼠乳腺癌的實驗室研究中顯示出一定的希望。
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參考：張學友， 等。 第二代針對IL-2受體的白喉融合毒素在黑色素瘤中表現出抗腫瘤活性並與抗PD-1協同作用。 PNAS（2019）DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.1815087116
