某些神經精神疾病可能歸結為大腦細胞相互交流的良好程度。這可能受到許多因素的影響，包括在突觸中起作用的蛋白質過多或過少，這是兩個腦細胞之間的交流點。 SHANK3是這些蛋白質之一。在他們的實驗室中，Huda Zoghbi博士，Jimmy L. Holder Jr.博士及其同事一直在廣泛研究SHANK3，並且他們和其他實驗室也發現了這種蛋白質的優點，缺點和希望。
壞處：SHANK3含量過少會導致神經系統疾病
“ SHANK3基因位於22號染色體的末端，特別是在22q13區域。我們繼承了兩個22s染色體，一個來自我們的母親，另一個來自我們的父親。當其中一個包含SHANK3的22q13地區的某個片段丟失時，其中一個這兩個22s染色體或發生SHANK3某些突變時，結果就是Phelan-McDermid綜合徵。” “缺少SHANK3基因兩個拷貝之一的人，在患有這種疾病的人中，其SHANK3蛋白的含量只有一半。”
Baylor分子和人類遺傳學以及兒科學和神經科學教授Zoghbi說：“ SHANK3蛋白位於突觸中。將其視為許多其他蛋白可以對接，相互作用並影響神經元突觸的平台。”德克薩斯兒童醫院的Jan和Dan Duncan神經科學研究所的成員。
“只有一半的蛋白質可以作為許多其他蛋白質的平台，這將影響突觸的工作方式。結果是個體表現出不同程度的智力殘疾，語言延遲或缺席，自閉症譜系障礙症狀肌肉張力低下大樂透加碼開獎號碼，運動遲緩和癲癇發作。”霍爾德說，他也是揚·丹·鄧肯神經科學研究所的成員。
如預期的那樣，Shank3的缺失會破壞小鼠模型中的突觸傳遞。這種突觸破壞會導致異常行為，包括改變的社交互動帝禾娛樂城，運動協調障礙和重複行為。
Shank3具有多個蛋白質的多個停靠位點，參與了許多細胞途徑，據報導，當動物模型中Shank3丟失時，它們會被破壞。但是，個體停靠位點和細胞途徑是否獨立介導該疾病的不同症狀？
佐比說：“回答這個問題將對治療方法的發展產生影響。” “如果Shank3上的每個模塊或對接位點獨立地調節症狀的子集，那麼糾正一種細胞途徑很可能不足以糾正所有症狀。”
為了回答模塊化問題，研究人員開發了一種小鼠模型，該模型帶有Shank3-S685I的變體，該模型模仿自閉症患者體內的變體。該個體具有兩個SHANK3拷貝，但其中一個拷貝中，殘基S685上的多個對接位點之一由於單個氨基酸變化而發生故障，並且無法與相應的對接蛋白相互作用。
攜帶S685I的小鼠並未表現出在缺少Shank3完整副本的小鼠中觀察到的所有症狀。而是，S685I動物顯示出增強的社交支配力和社交修飾能力，但沒有運動缺陷，焦慮增加或異常的自我修飾行為，表明這些症狀是由與其他停靠位點和與Shank3相關的細胞途徑的相互作用所介導的。
Holder說：“這一發現促使我們提出了一種恢復Shank3活性的新策略。” “我們假設，在缺乏一個基因拷貝的小鼠中，恢復Shank3下游的單個細胞途徑，而不是恢復正常數量的Shank3蛋白，可能會恢復該蛋白的全部活性並減輕或消除某些症狀。”
優點：激酶調節SHANK3的穩定性
Holder，Zoghbi和他們的同事著手確定增加Shank3蛋白含量的策略，由於在Phelan-McDermid綜合徵中缺少該基因的第二個副本，該數量減少了一半。他們開創了新局面，研究了調節Shank3穩定性的細胞機制，重點研究了人類的kinome，這是基因組中編碼的整套蛋白激酶。
“我們研究了蛋白激酶-一種在蛋白質上添加磷酸基的酶-becau萬來博娛樂城本身，我們發現Shank3廣泛帶有磷酸基團標籤。此外，我們知道在蛋白質上添加磷酸基團是調節其穩定性和激酶激活的常用方法金大發娛樂城本身可以用某些小分子調節。”霍爾德說。
研究人員發現了許多可能調節Shank3穩定性的激酶，包括幾種使其不穩定的激酶，例如ERK2。 ERK2是已知的第一個直接向Shank3添加磷酸基團以促進其降解的激酶。
他們還發現，用藥物遺傳刪除ERK2基因或抑制其激酶活性會增加小鼠模型中Shank3的豐度。
充滿希望的：調節SHANK3的豐度可能會提供新的療法
先前的結果鼓勵研究人員進行進一步的研究，以更好地了解如何完全標準化Shank3的豐度。
佐比說：“通過操縱ERK2，我們能夠部分恢復Shank3的豐度。” “我們認為有必要確定Shank3穩定性的其他調節劑，以實現完全恢復原狀。這可能會導致一系列調節劑形式的潛在治療，從而促進將SHANK3升高至正常水平。”
對Shank3穩定性的調節子進行遺傳篩選的線上麻將連線方法也可以用於鑑定其他條件下其他劑量敏感基因的調節子，並可能有助於新的治療策略。
Holder說：“總的來說，這些研究表明研究微小的遺傳變化（例如突變體S685l中的單個氨基酸變化）的後果的價值，以獲得可能導致新療法的新觀點。”
“也許這就是許多精神疾病難以解決的原因。也許不是造成這些疾病的原因。”i88娛樂城Zoghbi說：“這是一個完整基因的總損失，但是由於單個基因的微小變化。在人類SHANK3變體S6851的情況下，由錯義突變導致的一個氨基酸變化會影響突觸10％至20％，但是足以破壞神經元的交流。”
霍爾德說：“通常不確定諸如一個基因中的錯義變體之類的細微遺傳變化是否是必然的。這是一種從功能上對其進行評估的策略。”
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參考：Wang等。 2019.全基因組RNAi篩查確定ERK2是Shank3穩定性的可藥物調節因子。分子精神病學。 DOI：https：//doi.org/10.1038/s41380-018-0325-9。
