哈佛醫學院的遺傳學家創造了一種新型的偶發性阿爾茨海默氏病模型，該模型占了阿爾茨海默氏症病例的90％以上，並且傾向於襲擊沒有該病家族史的人。
該模型標誌著研究人員首次在多個零星的阿爾茨海默氏病譜系中發現相同的分子異常。
該成果於1月29日在線發表在《細胞報告》（Cell Reports）上，為科學家們尋找主要障礙，以查明偶發性阿爾茨海默病的原因，並尋找可能預防或逆轉其破壞性神經退行性作用的藥物。
這項工作還提供了對可能導致老年癡呆症的早期分子變化的見解，並指出了潛在的治療目標。
在美國，阿爾茨海默氏病影響著約570萬人。到目前為止，大多數“阿爾茨海默氏病”模型都來自家族性阿爾茨海默氏病，這是一種罕見的疾病，在家庭中傳播，是由顯性遺傳突變引起的，通常在65歲之前出現。
相比之下，零星的形式被認為是由一系列尚未充分理解的遺傳和環境危險因素引起的。
新模型“很有趣娛樂城app HMS布拉瓦特尼克研究所的遺傳學教授布魯斯·揚克納（Bruce Yankner）說，他是1990年率領的研究小組，率先證明了澱粉樣β的毒性作用。的老年癡呆症。
Yankner及其同事使用他們的新模型識別了神經乾細胞在早期發育過程中的變化，包括加速的分化和一種被認為可以防止與年齡相關的認知能力下降的蛋白質異常，這可能增加了阿爾茨海默氏症患者晚年發展的可能性。
Yankner說：“發現一個共享的表型非常令人興奮。” “那是出乎意料的。”
巨大的分歧
Yankner及其同事首先從零星患有阿爾茨海默氏症的五個人和六個相同年齡的健康人那裡獲取皮膚細胞。他們將這些成年細胞還原為更早的未分化狀態。這種誘導的多能幹（iPS）細胞可以引起許多其他細胞類型。
起初，阿爾茨海默氏症的細胞和對照組看上去沒有區別。但是，當研究小組誘使它們成熟為神經祖細胞（在大腦中會產生大多數細胞類型的干細胞）時，出現了戲劇性的差異。
DNA分析表明，阿爾茨海默氏症細胞在與神經元分化，神經元生成和神經元之間連接形成有關的基因中具有異常高的活性。
這些結果表明，阿爾茨海默氏症的祖細胞將比健康的同類細胞更快地轉變為成熟的神經元，而事實上，這就是研究人員在實驗室中觀察到的。
揚克納說：“這些細胞能夠更好地分化，或者至少更快地分化。” “您得到的神經元更多，而不是更少。”
阿爾茨海默氏症患者的細胞也變得比對照細胞更早，更劇烈地具有電興奮性，或者能夠相互通訊。
到底是怎麼回事
向REST提問
Yankner在一種叫做REST的蛋白質中尋找答案。該蛋白之所以引起人們的特別關注，其原因有兩個：一是因為它在早期發育過程中能調節神經分化；二是因為Yankner先前已證明，在兒童早期消退後，REST會在衰老的大腦中重新出現，從而有可能預防神經退行性變和其他壓力。
果然，早熟的阿爾線上麻將ptt茨海默氏症細胞的核內REST少於正常細胞。剩下的REST無法與基因結合併正常運行。
研究人員娛樂城因此發現阿爾茨海默氏症細胞的細胞核更經常畸形並且發生率更高娛樂城推薦ptt與正常細胞相比，它們的膜結構發生了變化。先前的研究在死於阿爾茨海默氏症的人的大腦中發現了這種缺陷，但目前還不清楚它們是否與神經退行性疾病相關以及與神經退行性疾病有關。
研究人員想知道，異常的星座（從基因活性到過早的分化，低的REST到細胞核的缺陷）是否可能由有毒的澱粉樣蛋白β刺激，這種蛋白與阿爾茨海默氏症的發展密切相關。但是，當研究人員關閉澱粉樣蛋白的生產後，一切都沒有改變。
磷酸化的tau（在阿爾茨海默氏病患者的大腦中發現的所謂神經原纖維纏結的基礎）呢？答案再一次不是：改變發生在細胞中沒有任何異常的tau出現之前。
現實檢查
零星的阿爾茨海默氏細胞與正常細胞之間的差異是如此驚人，以至於研算偏財運究人員想知道它們在對乾細胞進行重新編程時是否犯了錯誤。
揚克納說：“起初，我懷疑零星的阿爾茨海默氏症可能存在如此深遠的缺陷，因為那裡沒有顯性遺傳突變。”
但是，通過與多家機構的同事合作，研究人員得以在從其他三個實驗室獲得的正常和零星的阿爾茨海默氏症iPS細胞中復制他們的發現。經編輯具有APOE4基因變異的干細胞，這是阿爾茨海默氏症最常見的遺傳危險因素；在腦類器官中，小腦必發網由在3D支架上生長的iPS細胞製成的類似結構。
全基因組分析研究表明，REST是最有可能在具有APOE4突變的類器官中被破壞的基因調節劑，其次是與REST相互作用的其他兩種蛋白質。
Yankner說，類器官是探測早期神經發育事件的令人興奮的技術。
該研究的合著者喬治·丘奇（George Church）是HMS布拉瓦特尼克研究所（BMS）的羅伯特·溫思羅普（Robert Winthrop）遺傳學教授，他對這項技術的潛力感到高興，該技術可以更快地發現沒有明確遺傳驅動因素並且需要半個多世紀才能顯現的疾病在人類中。
他說：“我們不僅可以創建合適的人類細胞類型，甚至可以跳過發展表型通常所需的幾十年，找到即使在已知的遺傳基因不足的情況下也可以檢測出遲發性疾病易感性的檢測方法。”
青年時代
該研究提出了兩個與直覺相反的觀點：首先，侵襲老年人的疾病的起源可能是在早期發展中紮根的；其次，來自神經退行性疾病患者的腦細胞比正常細胞發育更快而不是更慢。
Yankner想知道，阿爾茨海默氏症患者中神經元的快速成熟是否會導致其神經元幹細胞儲備在成年後比沒有神經退行性疾病的人更早耗盡。他說，另一種可能性是，神經乾細胞的加速分化會破壞成人的神經迴路，從而損害成年人的記憶力。
揚克納說，這是有可能的，他的團隊所觀察到的現象並沒有直接導致阿爾茨海默氏症，而是預示了這種現象。如果是這樣，這些變化可能會成為疾病的早期標誌物，為在症狀出現之前進行干預提供機會，並且是篩查新療法的簡便快捷方式。
進一步電競運彩怎麼買的研究將解決這些問題以及更多
儘管新模型代表了阿爾茨海默氏症研究的重要一步，但不太可能提供故事的最後一章。
這些iPS細胞培養模型非常有價值，因為它們源自人類細胞並重放發育帶。但是，他們還沒有像阿爾茨海默氏症的大腦那樣老化80歲，”揚克納說。
不過，他補充說，這種新資源已經開始引發一系列新的調查，他希望這將加深我們的了解。金合發娛樂城染上複雜的疾病，最終改善生活。
本文已由哈佛醫學院提供的材料重新發表。注意：材料的長度和內容可能已被編輯。有關更多信息，請聯繫引用的來源。
參考：
邁耶 等。 阿爾茨海默氏病iPSC模型中的REST和神經基因網絡失調。 細胞報告DOI：https：//doi.org/10.1016/j.celrep.2019.01.023
